De serie draait om drie kleine meisjes, Blossom, Bubbles en Buttercup, bekend als de Powerpuff-meisjes, die vanaf hun geboorte superkrachten hebben. Ze zijn gemaakt door de ingrediënten suiker, kruiden en al het zoete te combineren, waaraan per ongeluk het element X is toegevoegd. Ze wijden hun leven aan de strijd tegen misdaad en kwaad in de wereld.
